Chronologicznie trzecią wspólnotą zakonną w dziejowym pejzażu Rzeszowa byli reformaci, którzy wywodzili się z franciszkańskiego nurtu zakonnego. Pierwszy ich klasztor powstał w Pińczowie w 1606 r. Blisko sto lat później przybyli oni do Rzeszowa. Inicjatorem sprowadzenia tam reformatów był rzeszowski mieszczanin, a zarazem sędzia i wójt Aleksander Andrzej Passakowicz. On to w 1709 r. przekazał im grunt, dom murowany i ogród, a następnie wybudował dla nich drewniany konwent oraz kaplicę pw. św. Jerzego, którą poświęcił 31 grudnia 1710 r. prepozyt rzeszowski ks. Gabriel de Morgues de Saint Germain. Tymczasowy i bardzo skromny charakter obiektów klasztornych, zwłaszcza kaplicy, sprawił, iż zakonnicy wkrótce rozpoczęli przygotowania do budowy świątyni klasztornej. Niestety, ofiarowany przez fundatora teren, położony nieopodal Wisłoka, był narażony na częste jego wylewy, co uwidoczniło się podczas powodzi z 24 kwietnia 1712 r., kiedy to wszystkie obiekty zakonne zostały zalane, a sami zakonnicy ledwie uszli z życiem. Fakt ten zadecydował o porzuceniu planów budowy świątyni na tym miejscu. Pomocy reformatom udzielił wówczas dziedzic Rzeszowa, książę Jerzy Ignacy Lubomirski, który w 1715 r. ofiarował na Wygnańcu nowy teren pod budowę świątyni i klasztoru, a także, wraz ze swoją małżonką Marianną, wydatnie wsparł fundację. Budowa obiektów klasztornych dokonała się według projektów oraz pod kierunkiem nadwornego architekta Lubomirskich Jana Chrzciciela Belottiego. Mecenat magnata sprawił, że w krótkim czasie klasztor i kościół reformatów zostały ukończone. Poświęcono je 21 września 1722 r. Dalsza pomoc fundatorów, okolicznej szlachty i mieszczan, pozwoliła zakonnikom wyposażyć kościół w ołtarze boczne oraz w paramenty kościelne. Natomiast posiadłość ufundowaną przez Passakowicza reformaci przekazali miejscowym pijarom.
W rzeszowskim klasztorze reformatów zazwyczaj przebywało ok. 20 zakonników, np. w 1772 r. było ich 23. Reformaci oddawali się głównie modlitwie i życiu zakonnemu. W związku z tym, iż wywodzili się oni z rygorystycznego nurtu franciszkańskiego, ściśle przestrzegali reguły swego zakonodawcy, która wyznaczała im porządek dnia oraz określała obowiązki. Utrzymywali się głównie z pracy własnych rąk i z jałmużny. Prowadzili również własny ogród. Nadto w swojej świątyni prowadzili posługę duszpasterską. Wyrażało się to przede wszystkim w sprawowaniu służby Bożej, szafarstwie sakramentów świętych i głoszeniu słowa Bożego. Cechą charakterystyczną ich duszpasterstwa było propagowanie pobożności opartej w dużej mierze na uczuciu, co wynikało z ich duchowości. W pracy rzeszowskich reformatów ważne miejsce zajmowało też prowadzenie Trzeciego Zakonu Franciszkańskiego dla Świeckich (tercjarzy), do którego należeli m.in. Paweł Sanguszko i Jerzy Ignacy Lubomirski.
Reformaci, prowadząc swoją cichą, ale pożyteczną działalność, pozytywnie wpisali się w dzieje Rzeszowa. Nie dane im było jednak dłużej tam pracować, gdyż po zaledwie kilkudziesięciu latach funkcjonowania nad ich klasztorem pojawiło się widmo kasaty. Najpierw, zagroziła mu wroga życiu zakonnemu ideologia oświeceniowa, później, gdy ta część Polski znalazła się pod zaborem austriackim - polityka wyznaniowa cesarza Józefa II. Groźby te wkrótce stały się rzeczywistością. W efekcie 25 kwietnia 1787 r. rzeszowski klasztor reformatów został skasowany. Natomiast pozostałe po nim obiekty przeznaczono na cele świeckie. Ideologia, nie licząc się z opinią wiernych, po raz kolejny zniszczyła ważną i pożyteczną placówkę.